发布日期：2024-03-08 05:11 点击次数：147
前言
2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）于当地时间1月18日~20日在美国加利福尼亚州旧金山举行。由中国医学科学院肿瘤医院李印教授牵头开展、全国24家中心共同参与的“卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗新辅助治疗可切除局晚期食管鳞癌（ESCC）”的全国多中心、随机、平行对照 Ⅲ 期研究（ESCORT-NEO/NCCES01）1，是全球首个食管癌围术期免疫治疗Ⅲ期研究，此次以Late-breaking Abstract（LBA）形式入选大会，引起了全球肿瘤学相关领域学者的密切关注。研究结果显示，卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂组（A组）和卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂组（B组）病理完全缓解（pCR）率均显著优于紫杉醇+顺铂组（C组）（A组 vs C组，28.0% vs 4.7%，p＜0.0001；B组 vs C组，15.4% vs 4.7%，p=0.0034），两组均达到了主要终点，且未增加手术风险，安全性可控。该研究结果为卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管癌提供了坚实的数据支持。
值此之际，“耀新生·愈食光”栏目组特邀该研究的Leading PI，中国医学科学院肿瘤医院李印教授，解读ESCORT-NEO/NCCES01研究的主要结果，探讨该研究对食管癌围术期治疗的影响以及食管癌的未来发展方向。以下整理访谈内容，以飨读者。
专家简介
李印 教授
国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院食管及纵隔外科主任
北京协和医学院教授、主任医师、博士研究生导师
享受国务院政府特殊津贴专家
英国皇家外科学院院士
国家癌症中心食管癌诊疗质控专家委员会副组长兼秘书长
中国食管疾病协会CSDE主席
中国医师协会胸外科医师分会食管外科专家委员会主任委员
中华医学会胸心血管外科学分会食管疾病学组组长
中国临床肿瘤学会CSCO食管癌专委会侯任主任委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会食管癌学组组长
大中华胸腔镜发展及推动委员会培训专家
卫健委胸外科医师定期考核编委会委员
《Annuals of Esophagus》杂志主编
《中国肺癌杂志》常委编委
匠心独具，ESCORT-NEO/NCCES01研究立足患者之需
专家访谈视频
我国食管癌每年新发病例数约占全球总例数的近50%2，且不同于欧美国家以腺癌为主，我国食管癌中鳞癌的占比超过90%3。
术前同步放化疗或化疗是目前指南推荐的标准食管癌术前新辅助治疗模式。然而，同步放化疗pCR率虽相对较高，但仍有较高的远期复发率。多项大型临床研究表明，放疗可能导致副作用发生，如对心脏和肺部的放射性损伤，出现围术期甚至长期的并发症或隐患，甚至可能增加非肿瘤性死亡风险。因此，新辅助同步放化疗在实际临床实践中应用较少。另外，若单纯依靠新辅助化疗，其pCR率仅为2%~10%4，疗效欠佳。临床亟需进一步探索更优的新辅助治疗模式。
近年来，免疫治疗的出现为肿瘤患者带来了新的曙光，其已确立晚期食管癌的标准治疗地位，以卡瑞利珠单抗为代表的多个PD-1抗体药物获批晚期一线、二线适应症。多项新辅助免疫联合化疗Ⅱ期研究显示良好的疗效，安全性可耐受，因此，结合临床实践，在新辅助化疗治疗中联合免疫治疗，能否在安全性可控的情况下，达到预期的治疗效果，这是我们研究的背景和初衷。
ESCORT-NEO/NCCES01研究的特点主要有以下几点：
（1）这是一项多中心、随机、三臂、平行对照的Ⅲ期临床研究。
目前指南推荐的化疗药物主要是紫杉醇和顺铂，但传统的紫杉醇需要用激素预处理，对肿瘤患者的免疫治疗带来不确定的影响。白蛋白紫杉醇虽未被纳入指南，因其安全性、可及性、便利性优于传统的紫杉醇，因而在临床实践中得到广泛应用。因此，本研究采用三臂设计，除了评估卡瑞利珠单抗联合化疗的疗效是否优于单纯化疗以外，同时可以探究白蛋白紫杉醇的优势。
（2）研究采用双终点设计，主要终点包括pCR率和无事件生存期（EFS）。
a)pCR率对生存的价值已经得到共识，多个癌种均观察到较高的pCR率对提高患者生存具有重要意义。
b)EFS是作为评估新辅助治疗长期疗效的关键指标。
c)双终点的研究设计可以同时评估近期和远期的治疗效果，为卡瑞利珠单抗联合化疗成为围术期标准治疗奠定基础。
ESCORT-NEO/NCCES01研究从设计初衷、背景、方案等各个方面均体现了探索适合中国人群的标准治疗和最佳治疗方案的目标，期待未来能惠及更多食管癌患者。
疗效显著、安全可控，首个食管癌围术期Ⅲ期研究点燃患者“治愈”希望之光
专家访谈视频
ESCORT-NEO/NCCES01研究是卡瑞利珠单抗联合化疗用于可切除食管癌新辅助治疗的多中心、随机、三臂、平行对照Ⅲ期临床试验，研究入组391例局部晚期可切除食管鳞癌（T1b-3N1-3M0或T3N0M0）患者，并随机（1：1：1）分为三组，进行两周期的新辅助治疗。A组：卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和顺铂（Cam+nab-TP）；B组：卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂（Cam+TP）；C组：紫杉醇和顺铂（TP）。术后A组和B组予以辅助卡瑞利珠单抗200mg治疗，每3周一次，最多15个周期。共同主要终点是由盲态独立评审委员会（BIRC）评估的pCR率和研究者评估的EFS。次要终点包括主要病理学缓解（MPR）率、R0切除率、总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、安全性等（图1）。
图1：ESCORT-NEO/NCCES01研究设计
研究结果显示，在pCR率方面，新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗pCR率显著优于新辅助化疗（A组（卡瑞利珠单抗+nab-TP）vs C组（TP）：28.0% vs 4.7%，p＜0.0001；B组（卡瑞利珠单抗+TP）vs C组（TP）：15.4% vs 4.7%，p=0.0034），两组均达到了主要终点（图2）。A、B、C组的MPR率分别为59.1%、36.2%和20.9%1，相比对照组，两个试验组的MPR率和TRG1-2级均有明显提高（图3）。
图2：BIRC评估的ITT人群pCR率
图3：BIRC评估的ITT人群MPR率及食管原发灶退缩分级
在手术方面，三组的R0切除率分别为99.1%、95.7%和92.2%，显示出了中国外科手术的高水准。术后并发症发生率分别为34.2%、38.8%和32.0%，提示卡瑞利珠单抗联合化疗并未增加术后并发症的发生率。安全性方面，新辅助治疗期间发生≥3级相关不良反应事件的发生率与化疗相近，分别为34.1%、28.5%和28.8%1（图4）。
图4：ESCORT-NEO/NCCES01研究安全性结果
ESCORT-NEO/NCCES01研究Ⅲ期数据的公布，证实了卡瑞利珠单抗联合化疗方案在食管癌围术期治疗的有效性与安全性，为后续临床实践中食管癌围术期治疗的应用提供了有力证据。
多重获益，实力尽显，ESCORT-NEO/NCCES01研究未来可期
专家访谈视频
ESCORT-NEO/NCCES01研究基于围术期全身系统治疗，将pCR率和EFS作为双终点设计，初步研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗局部晚期可切除食管癌，可显著提升pCR率，相信未来EFS结果的公布将更能反映这种治疗模式长期生存获益的可能性。
近年来，食管癌围术期治疗格局百花齐放，多项新辅助免疫联合化疗的Ⅱ期研究结果良好。在真实世界中，因免疫联和化疗安全有效，同时具有良好的可及性，在围术期治疗中占据了重要地位。免疫治疗与不同化疗方案乃至不同药物联用的疗效和安全性，也是临床关注的热点，对临床实践具有指导意义。
中国医学科学院肿瘤医院曾牵头代表中华医学会食管癌学组和中国医师协会食管癌专家委员会，以及国际食管协会中国分会（CSDE）制定了围术期免疫治疗相关共识，但我们仍然缺乏围术期免疫治疗的高级别证据，尤其缺乏 Ⅲ期研究数据。为填补这一空白，ESCORT-NEO/NCCES01研究应运而生，作为全球首个食管癌围术期免疫Ⅲ期研究，它为卡瑞利珠单抗联合化疗成为食管癌围术期标准治疗方案奠定了基础，对食管癌围术期临床实践具有极大价值。
携手并进、共克时艰，助力中国食管癌治疗高质量发展
专家访谈视频
中国学者在食管癌研究中不断创新，从之前的拿来主义，逐步进入跟跑甚至领跑全球的阶段。目前，中国学者开展的食管癌临床研究数量位居全球前列，同时研究质量也在不断提高。过去十年中，中国食管癌治疗从理念和整体水平上得到了显著提高。食管癌是中国的特色肿瘤，最终它的治疗和攻克，需要依靠中国学者，我们肩负的历史责任和信念驱使我们不断探索更优的食管癌治疗方案。
我国的临床研究正在蓬勃发展，我们要利用自身的资源优势，同时，也需要向国外同行借鉴和交流。食管癌未来的探索方向：（1）个体化治疗方面，亟待寻找有效的生物标志物对不同人群进行分层及疗效预测；（2）针对本项研究，后续需进一步跟踪随访长期生存结果，为围术期的治疗模式提供更多选择。我们期待，在未来的发展中，通过各方的紧密合作与协同努力，能够为全球，尤其是东亚地区的患者，建立属于自己的标准治疗模式。
俗话说“积力之所举，则无不胜也；众智之所为，则无不成也”。研究的成功离不开所有研究者的同心协力和无私奉献、离不开多学科的鼎力支持、亦离不开恒瑞医药（600276）所代表的民族药企的大力支持。作为ESCORT-NEO/NCCES01研究的牵头者，再次感谢所有参与者的贡献。希望大家再接再厉，精诚合作，推动中国食管癌学科的高质量发展，造福更多食管癌患者。
结语
本次ASCO GI 大会上ESCORT-NEO/NCCES01研究结果的公布，证实了卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除局部晚期食管癌患者中的有效性及安全性，该治疗方案有望为局部晚期可切除食管癌患者的围术期治疗带来更优的结果。在食管癌的诊疗与研究中，中国学者已经进入到领跑全球的阶段，未来中国学者将不断探索，戮力同心进一步提升中国食管癌患者的疗效。
